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?Negishi偶聯(lián)反應(yīng)

背景介紹

Negishi偶聯(lián)反應(yīng)是以2010年諾貝爾化學(xué)獎得主根岸英一(Ei-ichi Negishi)命名的有機人名反應(yīng)。1977年，Negishi課題組在研究Kumada偶聯(lián)反應(yīng)時，利用有機鋅試劑作為親核試劑，實現(xiàn)芳基鋅、芐基鋅與芳基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)條件更溫和，產(chǎn)率更高，副產(chǎn)物更少。Negishi偶聯(lián)反應(yīng)具有化學(xué)選擇性好、催化效率高、反應(yīng)條件溫和及反應(yīng)原料來源豐富等優(yōu)點，是構(gòu)筑碳-碳鍵最為重要的方法之一，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥合成和材料領(lǐng)域。

反應(yīng)概述

在過渡金屬(鈀或鎳)催化下，有機鋅試劑和各種鹵代物或磺酸酯(芳基，烯基，炔基和酰基)進行偶聯(lián)的反應(yīng)，反應(yīng)通式如圖一所示。其中有機鋅試劑既可以直接參與反應(yīng)，也可以作為添加劑或共催化劑促進其他金屬有機物(如鋁或鋯等)與鹵代烴反應(yīng)形成碳-碳鍵。

反應(yīng)特征

1) 適用于烷基(sp3)鋅化合物；

2) 鈀催化的反應(yīng)收率更高、區(qū)域選擇性更好；

3) 有機鋅試劑對眾多官能團(如酮、醛、腈、酰胺等)均表現(xiàn)出較好的相容性；

4) 有機鋅試劑還賦予Negishi反應(yīng)更好的選擇性，并且固有毒性較低；

5) 反應(yīng)活性高，不需要像Suzuki反應(yīng)一樣加堿等促進劑；

6) 仲/叔烷基鋅試劑通常會發(fā)生異構(gòu)化，炔丙基鋅不能發(fā)生此反應(yīng)。

反應(yīng)實例

1.文章報道了合成葡萄糖激酶激活劑候選藥物關(guān)鍵中間體，N-叔丁氧羰基吡咯烷與芳基溴化物發(fā)生Neigishi反應(yīng)，得到構(gòu)型保持的偶聯(lián)產(chǎn)物[1]。

圖片來源: ACS Catal. 2016, 6, 1540?1552

2.阿達帕林(adapalene)是一種合成的受體選擇性類視黃醇，臨床用于治療尋常性痤瘡。文獻報道，在催化量的氯化鋅作用下發(fā)生Negishi反應(yīng)，有利于工藝放大和去除殘留重金屬，最后經(jīng)皂化反應(yīng)即得產(chǎn)品[2]。

圖片來源: ACS Catal. 2016, 6, 1540?1552

3.阿莫曲普坦(almotriptan)屬于曲普坦類藥物，是一種5-HT1B/1D受體激動藥。臨床用于治療急性偏頭痛。文章報道了一條新的阿莫曲普坦合成路線。其中關(guān)鍵反應(yīng)是Negishi偶聯(lián)反應(yīng)，收率顯著提高并簡化了合成工藝[3]。

圖片來源: ACS Catal. 2016, 6, 1540?1552

參考文獻

[1] J Org Chem. 2008, 73, 4986-4993.

[2] Org Process Res Dev. 2006, 10, 285-288．

[3] Chem Res Chin Univ. 2015, 31, 539-542．